بالنسبة لأدوية COVID ، أدت أشهر من التطور المحموم إلى عدد قليل من النجاحات الصريحة

2023 مؤلف: Peter Bradberry | [email protected]. آخر تعديل: 2023-05-21 22:31

كانت هناك نتائج مختلطة حيث يحاول الباحثون إيقاف مرض ما زالوا يحاولون فهمه.

خلال الأشهر العشرة الماضية ، عندما انتشر جائحة COVID في جميع أنحاء العالم ، سارعت الآلاف من مختبرات الأبحاث وشركات الأدوية لدراسة فيروس كورونا الجديد وتطوير العلاج. تختبر المئات من التجارب السريرية ما لا يقل عن 200 علاج مختلف ضد COVID ، وفقًا لمعهد Milken ، وهو مركز أبحاث للرعاية الصحية. يوجد حوالي 100 علاج آخر في مراحل مبكرة من الاختبارات المعملية.

على الرغم من الجهد الهائل ، يجد العلماء والأطباء صعوبة في البحث عن أدوية جديدة. منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة الكاملة على دواء واحد جديد مضاد للفيروسات: ريمديسفير. في 9 تشرين الثاني (نوفمبر) ، سمحت الوكالة بدواء آخر ، يُدعى bamlanivimab ، لاستخدامه في حالات الطوارئ في المرضى خارج التجارب السريرية. لكن يبدو أن العلاج غير فعال في أشد الأفراد مرضًا: فقد علقت مطوره ، Eli Lilly ، الاختبار في تلك المجموعة الشهر الماضي. يبدو أنه حتى remdesivir يحسن نتائج المرضى بشكل طفيف. وقد تبين أن هيدروكسي كلوروكوين ، وهو عقار للملاريا يقتل الفيروسات في المختبر ، يضر أكثر مما ينفع بمجرد اختباره على المرضى.

على الرغم من أن تحديد الأدوية المحتملة كان سريعًا بشكل ملحوظ وفقًا لمعايير البحث الإكلينيكي ، إلا أن العلماء لا يزالون في وضع حرج بسبب العديد من الأسئلة العالقة حول كيفية تأثير الفيروس على جسم الإنسان. يقول سرينيفاس مورثي ، طبيب الرعاية الحرجة بجامعة كولومبيا البريطانية: "من الناحية البيولوجية ، هناك الكثير من الأشياء منطقية". "Remdesivir كان منطقيًا ، وكان hydroxychloroquine منطقيًا. في النهاية ، يتلخص الأمر في: هل يعمل في المرضى؟"

الخبر الأفضل هو أن التجارب السريرية الجارية بدأت في فصل العلاجات المفيدة عن الإخفاقات. كشفت الأبحاث التي أجريت خلال الأشهر الأخيرة عن معلومات جديدة حول الجهاز المناعي وتطور مرض COVID ، مما سمح للعلماء بتوجيه الأدوية للمرضى ، اعتمادًا على عوامل مثل شدة المرض. في خضم الجائحة سريعة الانتشار ، وجد الباحثون طرقًا جديدة لاختبار العلاجات في وقت واحد في أكبر عدد ممكن من الأشخاص. تقول كارولين كالفي ، أخصائية التخدير في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو: "إذا كان هناك جانب إيجابي لهذا الموقف الرهيب ، فهو أنه سرّع جهود المجتمع العلمي لتنفيذ تصميمات تجريبية مبتكرة والحصول على إجابات بسرعة". "أعتقد أنه سيكون تغييرًا جذريًا للرعاية الحرجة".

في بحثهم ، يتابع الباحثون العديد من الاستراتيجيات المختلفة ، بما في ذلك الأدوية المضادة للفيروسات التي تمنع فيروس كورونا الجديد من التكاثر ، وجزيئات مناعية اصطناعية تُعرف باسم الأجسام المضادة أحادية النسيلة (mAbs) التي تحدد العوامل الممرضة للتدمير قبل أن تتمكن من دخول الخلايا - يعد Bamlanivimab من Lilly أحد الأمثلة- والعلاجات التي تمنع الجهاز المناعي للمريض من المبالغة في رد الفعل تجاه الفيروس والتسبب في أعراض مميتة.

منذ أن بدأ الوباء ، حقق الباحثون والأطباء تقدمًا مهمًا في علاج مرضى COVID-19. انخفضت معدلات الوفيات بشكل كبير ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى التحسينات في الاستراتيجيات مثل معرفة وقت وضع المريض على جهاز التنفس الصناعي وكيفية وضعه في سرير المستشفى. وعلى الرغم من أن عقارًا واحدًا فقط ، وهو الستيرويد المسمى ديكساميثازون ، قد أثبت أنه يقلل من خطر الوفاة ، يتوقع العلماء أن الأشهر القادمة ستكشف عن إجابات أفضل حول فعالية الأدوية الأخرى.

توقيت الأمور

لكن بعض المراوغات المتعلقة بفيروس كورونا و COVID عقدت البحث. لم يكن واضحًا في البداية ، على سبيل المثال ، أن COVID هو مرض متعدد المراحل: هناك عدوى في الجهاز التنفسي العلوي يسببها الفيروس ورد فعل مناعي أكثر ندرة وشدة يمكن أن يحدث عندما يتوغل العامل الممرض في عمق الرئتين. يبدو أن هذا الاختلاف يحدد مدى نجاح نوع معين من العلاج. أعط مثبطًا للمناعة مثل الديكساميثازون مبكرًا جدًا ، وسوف تدمر قدرة الجسم على محاربة الفيروس من تلقاء نفسه. أعط العلاج المضاد للفيروسات في وقت متأخر جدًا ، وسوف يخرج الفيروس عن السيطرة.

يمكن أن يساعد هذا التوقيت في تفسير سبب ثبوت صعوبة معالجة مرضى كوفيد -19 بأدوية جديدة. في أكتوبر / تشرين الأول ، لم تجد لجنة السلامة أي تحسن في المرضى المصابين بأمراض خطيرة الذين يتلقون عقار باملانيفيماب. بعد أسبوعين ، أوقف Regeneron تجربة كوكتيل mAb بسبب مخاوف تتعلق بالسلامة. يقول مايكل ماثي ، أخصائي الرعاية الحرجة في يو سي إس إف: "لقد كانت بالتأكيد مخيبة للآمال". ومحقق رئيسي في محاكمة بامانيفيماب. لا يتفاجأ مايرون كوهين ، الباحث في الأمراض المعدية بجامعة نورث كارولينا في تشابل هيل ، من أن العلاج لم ينجح في المرضى المصابين بشدة. في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، يبدو أن mAbs وغيره من العلاجات المضادة للفيروسات أكثر فاعلية في وقت مبكر من المرض ، عندما يكون الفيروس لا يزال في الأنف ولم يسبب مضاعفات خطيرة.

يقول ماثي إن التفسير الآخر للنتائج السيئة لهؤلاء المرضى يمكن أن يكون ظاهرة تُعرف باسم التعزيز المعتمد على الأجسام المضادة ، حيث يشتبك التدفق المفاجئ للأجسام المضادة على الفيروس داخل أنسجة مجرى الهواء ، مما يؤدي إلى تجنيد الخلايا المناعية الأخرى والتسبب في حدوث التهاب. في حين أنه من غير الواضح ما إذا كان هذا يحدث مع mAbs المستخدمة لعلاج COVID ، فقد شوهدت المتلازمة في أمراض أخرى ، بل إنها أفسدت لقاحًا واعدًا لحمى الضنك في عام 2017.

لكن لا يزال ماثي وآخرين يعلقون آمالًا كبيرة على mAbs بشكل عام. يقول: "قد لا يعمل واحد أو اثنان ، لكن هذا لا يعني أن الفصل لن يعمل". اعتبارًا من هذا الصيف ، كانت ثمانية مللي أمبير في التجارب السريرية ، مع ما لا يقل عن 80 دواءًا آخر قائم على الأجسام المضادة قيد التطوير.

يقوم عدد من الشركات ، بما في ذلك Lilly و Regeneron ، حاليًا باختبار أجسامهم المضادة في المرضى الأقل مرضًا ، وكذلك الأشخاص الذين من المحتمل أن يتعرضوا لـ COVID ، مثل العاملين في دار رعاية المسنين. يمكن أن تسلط هذه التجارب الضوء أيضًا على ما إذا كانت هذه العلاجات مفيدة عند استخدامها على الفور في المرضى - مثل الرئيس دونالد ترامب ، الذي يبدو أنه تلقى مزيج الأجسام المضادة من ريجينيرون في غضون يوم من ظهور الأعراض. ومع ذلك ، فإن إحدى المشكلات المحبطة هي صعوبة الحصول على mAbs للمرضى الذين يعانون من أعراض أقل حدة. يجب ضخ الأدوية من خلال الوريد ، بحيث يكون من الأسهل إعطاؤها في المستشفى ، حيث يكون المرضى أكثر عرضة للإصابة بالمرض ؛ من غير المرجح أن ترى المستشفيات حالات أكثر اعتدالًا حيث قد تكون الأدوية أكثر فعالية.

يبدو أيضًا أن الأدوية الأخرى ، مثل ريمديزفير ، تكون مفيدة للغاية في وقت مبكر من العدوى - خاصةً إذا كان بإمكانها قمع الفيروس قبل أن يعرف الجهاز المناعي وجوده ولديه فرصة للمبالغة في رد فعله. يخضع أكثر من 20 دواءً مضادًا للفيروسات ، تم تطوير العديد منها في الأصل لعلاج فيروسات أخرى ، حاليًا للتجارب السريرية. يقول جينغيو جو ، مهندس كيميائي في جامعة كولومبيا ، إن ميزة هذه الأدوية المعاد توظيفها على mAbs الجديدة هي أنها قد تم اختبارها بالفعل على البشر وثبت أنها آمنة.

عقاقير قديمة ، استخدامات جديدة

يختبر جو ما إذا كان يمكن استخدام عقار سوفوسبوفير لالتهاب الكبد الوبائي سي أيضًا لعلاج COVID. يحاكي الدواء الحروف الموجودة في الشفرة الجينية للفيروس - باستثناء أن هؤلاء المحتالين لا يرمزون في الواقع للبروتينات الفيروسية. عندما يحاول الفيروس التكاثر ، تدمج إنزيماته الدواء في الجينوم الجديد ، ويفشل التكاثر. تُعرف الأدوية الأخرى التي تخضع حاليًا للتجارب السريرية ، مثل عقار لوبينافير لفيروس نقص المناعة البشرية ، باسم مثبطات الأنزيم البروتيني وتمنع الفيروس من تكسير البروتينات إلى جزيئات تنتشر في الجسم.

يقول مورثي: "معظم الأدوية المعاد استخدامها لم تكن مثيرة بالقدر الذي نتمناه". "سواء كنا نعمل على المسارات الخاطئة أو نحتاج إلى استكشاف أشياء مختلفة ، فلا يزال يتعين علينا رؤيته."

ديكساميثازون ، الستيرويد البالغ من العمر 60 عامًا والذي يقلل من معدلات الوفيات لدى المرضى المصابين بأمراض خطيرة ، هو أحد الأدوية المعاد استخدامها والذي نجح. لا يمكن إنكار فعالية الدواء في تجربة كبيرة أعطت الدواء لـ 2،100 شخص. يقول كالفي إنه ليس من الواضح تمامًا سبب عمل الديكساميثازون ، لأن المنشطات يمكن أن تستهدف عددًا من المسارات المناعية المختلفة. ويقول الباحثون إنهم يفضلون علاجًا أكثر تحديدًا يستهدف فقط المسارات المناعية المتأثرة بفيروس كورونا دون تعريض المرضى للستيرويدات القوية. أحد الاحتمالات هو tocilizumab ، وهو mAb من صنع F. Hoffmann – La Roche. بدلاً من استهداف الفيروس ، يهاجم الدواء جزيء إشارة يسمى إنترلوكين 6 (IL-6) ، والذي يُعتقد أنه يلعب دورًا في ردود فعل الجهاز المناعي المفرطة. على الرغم من أن دراسة رصدية كبيرة لما يقرب من 4000 مريض وجدت أن عقار التوسيليزوماب يقلل من فرصة الوفاة ، إلا أن الدراسات العشوائية المضبوطة له ومثبطات IL-6 الأخرى لم تجد أي فائدة ، مما يجعل استخدامها لا يزال موضع شك.

تحديات الاختبار

سيكون من الصعب ، إن لم يكن من المستحيل ، تحديد بعض الأسئلة حول آليات وفعالية الأدوية الجديدة في هذه المرحلة. أصبحت العلاجات مثل الديكساميثازون والريمديزيفير الآن معيار الرعاية ، لذلك يتلقى المرضى في كل من مجموعتي الاختبار والعلاج الوهمي هذه العلاجات ، مما يجعل من الصعب على الباحثين فهم تأثيرات أي دواء جديد. وإذا سُمح للأطباء باستخدام عقاقير مثل bamlanivimab في حالات الطوارئ ، فقد يواجه العلماء صعوبة في تجنيد المرضى في التجارب التي يتم التحكم فيها باستخدام العلاج الوهمي. "من الذي سيخوض تجربة ويريد أن يكون في المجموعة الضابطة؟" يقول إريك تونر ، باحث الصحة العامة في مركز جونز هوبكنز للأمن الصحي.

يشير Calfee إلى مشكلة اختبار أخرى: مرضى COVID-19 ليسوا مجموعة متجانسة ، وقد تعمل بعض العلاجات بشكل أفضل مع بعض الأشخاص أكثر من غيرهم. ومع ذلك ، إذا تم نقل الأدوية إلى العيادة بسرعة قبل أن يتم إثباتها ، فسيكون من الصعب تحديد المرضى الذين من المرجح أن يستفيدوا من مجموعات مختلفة. ومع ذلك ، يعترف كالفي بأنه في حالة حدوث جائحة ، فإن الحصول على إجابات بسرعة أمر مهم. وهي تقول: "إنه التحدي المتمثل في منطقة مرضية سريعة التطور".

في ملاحظة أكثر إيجابية ، يعتقد باحثون مثل تونر أن تجارب الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، على وجه الخصوص ، يمكن أن تؤدي إلى تحولات دائمة في طريقة علاج الأمراض المعدية. يمكن إنتاج هذه الأدوية بمجرد أن يعرف الباحثون التسلسل الجيني لفيروس جديد. الآن يمكن للتكنولوجيا التي تجعل تصنيع mAbs أسهل بكميات كبيرة أن تسمح بنشرها سريعًا للأمراض الفيروسية في المستقبل. وإذا أسفرت التجارب السريرية لـ COVID عن تطوير دواء مضاد للفيروسات يمكنه مهاجمة مجموعة من الفيروسات ، كما يقول ، "فسيكون هذا عامل تغيير محتمل للعبة".

اقرأ المزيد عن تفشي فيروس كورونا من Scientific American هنا. واقرأ التغطية من شبكتنا الدولية من المجلات هنا.