من الهامستر إلى البابون: الحيوانات تساعد العلماء على فهم فيروس كورونا

2023 مؤلف: Peter Bradberry | [email protected]. آخر تعديل: 2023-05-21 22:31

تساعد الأنواع المختلفة في الإجابة عن أسئلة مختلفة حول COVID-19 لدى البشر من أجل تطوير اللقاحات والعلاجات.

يتدافع العلماء لمعرفة كيف يتسبب فيروس كورونا الجديد ، SARS-CoV-2 ، في المرض ، بالإضافة إلى التسابق لتطوير علاجات ، والأهم من ذلك ، لقاح. يعتمد العمل بشكل كبير على لاعب نادرًا ما يتم الاعتراف به: حيوانات البحث. من أكثر الأشياء غرابة فيما يتعلق بـ SARS-CoV-2 هو النطاق الواسع لشدة المرض التي يعاني منها البشر - من الالتهابات الخفيفة أو غير المصحوبة بأعراض إلى العدوى المميتة. سيكون إنشاء نماذج حيوانية تعكس هذا التنوع السريري أمرًا مهمًا ، وإن كان صعبًا. مخلوقات تتراوح من فأر المختبر المتواضع إلى الهامستر والبابون في هذا المزيج. نحن لا نعرف حتى الآن أي الحيوانات سيكون أكثر فائدة ؛ قد تكون الأنواع المختلفة هي الأنسب للإجابة على أسئلة مختلفة.

يعد تكاثر مرض خطير أمرًا صعبًا بشكل خاص ، لكن الدراسات التي أجريت على فيروسات كورونا التي تسبب متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة (سارس) ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (ميرس) قد أرست أسسًا مهمة. حيوانات البحث الطبي هي الفئران: يمكن تربيتها بسرعة والحصول عليها بثمن بخس ، والباحثون لديهم بالفعل العديد من الأدوات للعمل معهم. لسوء الحظ ، لا يبدو أن هذه القوارض - رغم أنها ليست محصنة ضد العدوى - تعاني من أي آثار ضارة من الفيروس الجديد. كان الشيء نفسه ينطبق على السارس ، ولكن أثبتت استراتيجيتان فعاليتان: تكييف الفئران مع الفيروس أو تكييف الفيروس مع الفئران.

الفئران المهندسة

في عام 2007 ، قام عالم الأحياء المجهرية ستانلي بيرلمان من جامعة أيوا وزملاؤه بإجراء هندسة وراثية على الفئران لإنتاج النسخة البشرية من مستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) الذي استخدمه فيروس السارس الأصلي للالتصاق بالخلايا. كان المرض قاتلاً لهذه الفئران "hACE2". يستخدم SARS-CoV-2 نفس المستقبلات ، لذا يجب أن تكون الفئران hACE2 أيضًا عرضة للفيروس الجديد ، كما يقول بيرلمان. لقد أرسل عينات الحيوانات المنوية المجمدة من الفئران إلى مختبر جاكسون ، الذي يقوم بتربية الحيوانات والاستعداد لتوزيعها على مختبرات أخرى حول العالم. "يجب أن يكون لدينا ما يكفي للمجتمع العلمي لإجراء تجاربه بحلول منتصف شهر يونيو" ، هذا ما قالته عالمة الأعصاب كات لوتز ، التي تدير مستودع الماوس التابع لمختبر جاكسون ، وهو أحد أكبر مستودعات الفئران في الولايات المتحدة.

اتخذت عالمة الفيروسات كانتا سوباراو ، التي كانت تعمل وقتها في المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية ، وزملاؤها طريقًا آخر: لقد ابتكروا سلالة من فيروس سارس كانت قاتلة للفئران العادية. استخدم الباحثون تقنية تسمى الممر التسلسلي ، والتي تتضمن استخراج الفيروس من رئتي فأر مصاب ، واستخدامه لتلقيح آخر ثم تكرار العملية في فئران إضافية. بعد 15 دورة ، قاموا بإنشاء سلالة سارس كانت قاتلة بنسبة 100 في المائة للفئران. كما مكنتهم دراسة الطفرات الجينية المعنية من تعلم شيء عن كيفية تسبب الفيروس في المرض. على الرغم من أن الفئران hACE2 من المحتمل جدًا أن تكون عرضة للإصابة بفيروس كورونا الجديد ، إلا أنها قد تظهر عليها أمراض أخف بكثير مما كانت عليه مع السارس. يقول سوباراو ، الذي يعمل حاليًا في معهد بيتر دوهرتي للعدوى والمناعة في أستراليا: "من المتوقع أن يتم تكييف SARS-CoV-2 من خلال ممر [تسلسلي] في الفئران hACE2". يمتلك الباحثون أيضًا المزيد من الأدوات المبتذلة تحت تصرفهم. يقول لوتز: "يمكننا التلاعب بالجرعة [الفيروسية] وطريقة الإعطاء للحصول على نطاق من الشدة".

لم ينتظر بيرلمان في الجوار ليرى كيف تستجيب سلالة الفأر hACE2 الخاصة به لـ SARS-CoV-2. استخدم فيروسًا غير مرتبط به باعتباره "ناقلًا" لنقل جين ACE2 البشري إلى خلايا الفئران البالغة ، مما يجعلها عرضة مؤقتًا لفيروس كورونا الجديد - وهو نهج كان رائدًا أثناء دراسته لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية. هذه الطريقة أسرع من تلك التي تنطوي على تغيير خلايا الحيوانات المنوية أو البويضات. هذه التقنية مفيدة لاختبار العلاجات المعطاة في وقت قريب من إصابة الحيوان. لكنه ليس جيدًا لدراسات "التسبب في المرض" التي تحاول مساعدة العلماء على فهم كيفية دخول الفيروس إلى الخلايا وتكاثرها أو الخلايا التي يهاجمها الفيروس. يستخدم بيرلمان أيضًا التحرير الجيني لتغيير مستقبل ACE2 في الماوس حتى يتمكن SARS-CoV-2 من التعرف عليه. يقوم آخرون بتحرير جينوم الفيروس للسماح له بالارتباط بمستقبلات الماوس. يقول بيرلمان: "قد يكونون قادرين على استخدام أي سلالة من الفئران" لدراسة COVID-19. "ستكون خطوة كبيرة إلى الأمام."

الهامستر ، النمس والقطط

يتطلع الباحثون أيضًا إلى ما هو أبعد من الفئران. وجدت سوباراو وزملاؤها أن الهامستر كان مفيدًا في دراسة السارس ، لذلك يستخدمه بعض الباحثين مرة أخرى لـ COVID-19. أظهر فريق من جامعة هونغ كونغ أن SARS-CoV-2 يتكاثر في الهامستر ، مما ينتج عنه بعض تلف الرئة الذي لوحظ في البشر. لم يمت أي من الحيوانات ، ولكن ظهرت علامات المرض ، بما في ذلك فقدان الوزن. أنتج الهامستر الأجسام المضادة. كما أن مصل الدم من الحيوانات المتعافية ، والذي تم إعطاؤه للآخرين قبل الإصابة ، أدى إلى خفض مستويات الفيروس ولكن لم يقلل بشكل كبير من أمراض الرئة

غالبًا ما يدرس العلماء أمراض الجهاز التنفسي في القوارض ، لأن فسيولوجيا الرئة لديهم مشابهة لفسيولوجيا البشر. وجد فريق في كوريا الجنوبية أن القوارض المصابة بـ SARS-CoV-2 لديها ارتفاع في درجة الحرارة ومرض رئوي خفيف. ومع ذلك ، فقد أظهرت ورقة بحثية نُشرت بعد أيام ، أن الفيروس يتكاثر بكفاءة فقط في الجهاز التنفسي العلوي لحيوانات ابن مقرض بدلاً من الجزء السفلي منه ، وهو ما لا يعكس المرض الشديد لدى البشر. ووجدت تلك الدراسة أيضًا أن الفيروس كان ينتقل بين القطط في أقفاص مجاورة ، مما يشير إلى انتقال الفيروس عن طريق الرذاذ التنفسي. لذلك قد تكون القطط مفيدة في فحص كيفية انتشار الفيروس. ومع ذلك ، يصعب التعامل مع بعض الحيوانات أكثر من غيرها. يقول عالم الأمراض ديفيد أوكونور من جامعة ويسكونسن-ماديسون ، الذي يدرس الرئيسيات غير البشرية كجزء من ذلك: "الكثير من أدوات دراسة الجهاز المناعي الذي لدينا في الفئران لم يتم تطويرها جيدًا تقريبًا للقوارض أو الهامستر" لتعاون كبير من الباحثين باستخدام طرق مختلفة ووضع جميع بياناتهم في بوابة إلكترونية تسمى CoVen. "هناك أبحاث أقل عن القطط ، لذلك هناك عدد أقل من الأدوات." يصعب الحصول على بعض الحيوانات أو الاعتناء بها أو تكون أكثر تكلفة ، لكن الباحثين يحتاجون إلى مزيد من المعلومات قبل استبعاد أي نوع. يقول أوكونور: "في مثل هذه الحالات الطارئة ، حيث لا نمتلك متسعًا من الوقت ، علينا أن ندع البيولوجيا ترشدنا". "قد يتضح أن هذه النماذج الأقل تقليدية هي أفضل نهج ، وفي هذه الحالة سنضطر إلى تطوير الخبرة لدراستها."

القرود

يقول عالم الفيروسات باري روككس من المركز الطبي بجامعة إيراسموس في هولندا إن الرئيسيات غير البشرية هي "المعيار الذهبي عندما يتعلق الأمر باختبار اللقاحات والعلاجات". وجدت ورقة بحثية أعدتها عالمة الفيروسات تشوان تشين من الأكاديمية الصينية للعلوم الطبية وكلية الطب في اتحاد بكين وزملاؤها ، والتي نُشرت على الإنترنت في مارس / آذار ، أن الفيروس يتكاثر في أنوف ورئتي وأمعاء قرود المكاك الريسوسية. كما فقدت الحيوانات وزنها وظهرت عليها علامات الالتهاب الرئوي. جذبت الدراسة الانتباه لأن الباحثين أظهروا أن القرود المستعادة لا يمكن أن تصاب بالعدوى مرة أخرى. يقول أوكونور: "لقد قدم ذلك أخبارًا جيدة: أن الاستجابات المناعية الوقائية يمكن أن تنتج عن العدوى الطبيعية ، على الرغم من أن المتانة لا تزال بحاجة إلى معرفة". أظهر فريق أمريكي أيضًا في دراسة ما قبل الطباعة أن عدوى قرود المكاك ريسوس التي تُعطى مضادًا للفيروسات remdesivir (الذي تمت الموافقة عليه مؤخرًا للاستخدام في حالات الطوارئ في علاج مرضى COVID-19) كان له أعراض أكثر اعتدالًا وأمراض الرئة.

أحد العوامل الرئيسية التي تؤثر على شدة COVID-19 في البشر هو عمر الفرد ، لذلك يدرس بعض الباحثين الحيوانات في مجموعة من الأعمار. قاد Rockx دراسة حديثة باستخدام قرود المكاك الصغيرة والكبيرة على حد سواء - لم تظهر أي منها أعراضًا علنية. يقول: "لا توجد علامات سريرية ، لكنك ترى آفات في الرئة". قد يكون هذا النموذج الحيواني مفيدًا لاختبار ما إذا كانت الأدوية تقلل من انتقال المرض أو لها آثار ضارة ، كما يضيف روك. اكتشف هو وزملاؤه المزيد من الفيروسات التي تبقى لفترة أطول في القرود الأكبر سناً ، لكن مرض تلك الحيوانات لم يكن أكثر حدة. وفي الوقت نفسه ، يدرس الباحثون في معهد تكساس للأبحاث الطبية الحيوية (تكساس بيوميد) قرود المكاك الريسوسية والبابون والمارموسيت في وقت واحد. يقول ديباك كوشال ، مدير مركز ساوث ويست القومي لأبحاث الرئيسيات في تكساس بيوميد: "نحن نقارن أنواعًا متعددة من الرئيسيات غير البشرية ، لنرى ما إذا كان بإمكاننا إعادة تلخيص [مجموعة الأمراض] التي لوحظت في البشر". لا يرى فريقه أيضًا اختلافات كبيرة في الشدة مع تقدم العمر.

ومع ذلك ، تذكر أن جزءًا صغيرًا فقط من الأشخاص المصابين بـ COVID-19 يصابون بأمراض خطيرة. واستخدمت هذه الدراسات أعدادًا صغيرة نسبيًا من القرود. توضح هذه التحذيرات عيبًا لدى الرئيسيات غير البشرية: بسبب المخاوف الأخلاقية والعملية ، لا يمكن دراسة أعداد كبيرة منهم بما يكفي للكشف عن جميع جوانب المرض - أو حتى لحساب إحصائيات ذات مغزى. لكن القيام بذلك ليس الهدف الأساسي. تتضمن دراسات أوكونور حقن الفيروس في أعماق رئتي قرود المكاك cynomolgus لاستنباط مرض قابل للقياس. يقول: "لدينا مرض رئوي يمكن قياسه كميًا ، مما يعني أنه يمكننا قياس الانخفاض في ذلك كقراءة للإجراءات الطبية المضادة". ويضيف أن قضية المرض الشديد تصبح "أكاديمية" ، "لأنه إذا لم تتمكن من الحصول على نفس القراءة باستمرار ، فلن يكون لديك نظام جيد لاختبار اللقاحات والأدوية." تخضع الرئيسيات غير البشرية لأعلى معيار أخلاقي للبحث ، ومع ذلك ، يتم استخدامها باعتدال.

الهدف النهائي

الميزة الحاسمة للدراسات على الحيوانات هي التحكم. يقول بيرلمان: "بالنسبة للبشر ، لا تعرف متى يصابون ، ما الذي يحدث بالضبط". "يمكنك فهم المرض بشكل أفضل في حيوان مصاب تجريبيًا ، لأنه يمكنك التلاعب بالعوامل" ، مثل مسار التعرض والجرعة ووقت الإصابة. ينطبق نفس المبدأ على توليد بيانات الفعالية والسلامة. يقول أوكونور: "لن يكون لديك هذا النوع من التحكم في أي تجربة إكلينيكية". "هذا هو المكان الذي تعتبر فيه النماذج الحيوانية ضرورية.".

أدت استراتيجيات اللقاح الحالية - التي تستند جزئيًا إلى تلك التي تم تطويرها من أجل السارس - إلى تخطي بعض المرشحين للقاح COVID-19 مرحلة الاختبار على الحيوانات. يقول بيرلمان: "إنه أمر صعب في حقبة COVID-19 ، لأن الناس لا يريدون الانتظار". "بالنسبة للمخدرات ، ليس من الجيد تخطي خطوات الحيوان. لكن بالنسبة للقاحات ، يتم تخطيها أو التقليل منها حقًا ". أدت الحاجة الملحة ، والافتقار إلى نماذج حيوانية راسخة ، والخبرة السابقة مع بعض منصات اللقاح إلى تسريع الخط الزمني. حقيقة أن استراتيجيات اللقاح قد تم اختبارها على البشر ، حتى لو كانت لمسببات أمراض مختلفة ، توفر بعض الطمأنينة حول السلامة ، ولكن هناك أيضًا شبحًا أثارته الدراسات السابقة على الحيوانات: يمكن للقاحات في بعض الأحيان أن تعزز المرض ، بما في ذلك من خلال ظاهرة تعرف بالاعتماد على الأجسام المضادة التعزيز. إذا حدثت هذه المشكلة مع لقاح COVID-19 ، "فأنت تريد أن تعرف ذلك ،" كما يقول لاري شليزنجر ، رئيس Texas Biomed. يحتاج العلماء أيضًا إلى فهم الاستجابات المناعية. تشير البيانات الحديثة من الصين إلى أنه ليس كل شخص مصاب بالفيروس يولد ما يكفي من الأجسام المضادة الوقائية أو "المعادلة" لتصبح مناعة. ولم يكن SARS-CoV-2 موجودًا لفترة كافية حتى نعرف كم من الوقت يظل الأشخاص الذين قد يكونون محميين كذلك. يقول أوكونور: "هذا له آثار مهمة على الشكل الذي سيبدو عليه اللقاح".

في الأسبوع الماضي فقط في مجلة Science ، نشرت تشين وزملاؤها نتائج دراسة أجريت على لقاح مرشح لفيروس SARS-CoV-2 معطّل ينتج أجسامًا مضادة معطلة ترتبط ببروتين "سبايك" للفيروس ، مما يسمح له بدخول الخلايا. أظهر الباحثون أن اللقاح ، المسمى PiCoVacc ، ولّد استجابات مناعية تحمي من عدة سلالات من الفيروس في الفئران والجرذان وقرود المكاك. بشكل مطمئن ، لم يروا أي علامات على التعزيز المعتمد على الأجسام المضادة. ومن المتوقع أن تبدأ التجارب البشرية في وقت لاحق من هذا العام. إذا لم تنجح أي من هذه المحاولات الأولية ، فقد يصبح البحث الأساسي أمرًا بالغ الأهمية. قد تكون هناك حاجة إلى فهم أفضل لمتابعة استراتيجيات أكثر تعقيدًا. ولفهم الفيروس ، يحتاج الباحثون إلى دراسته في الكائنات الحية. يقول أوكونور: "يأمل الجميع أن تكون الأساليب العامة التي نختبرها بالفعل ناجحة بشكل مذهل". قد يكون تطوير لقاح "أمرًا سهلاً ، ولكن علينا إعداد الناس لاحتمال عدم حدوث ذلك."

اقرأ المزيد عن تفشي فيروس كورونا من Scientific American هنا. واقرأ التغطية من شبكتنا الدولية من المجلات هنا.