جدول المحتويات:

ترويض السفن لعلاج السرطان
ترويض السفن لعلاج السرطان
فيديو: ترويض السفن لعلاج السرطان
فيديو: من يقول السرطان ماله علاج ؟ 2023, شهر فبراير
Anonim

استعادة النظام للأوعية الدموية الفوضوية داخل الورم يفتح نافذة من الفرص لمهاجمته. والمثير للدهشة أن الأدوية التي تهدف إلى تدمير الأوعية الدموية يمكنها إجراء الإصلاحات وقد تساعد في عكس الظروف التي تؤدي إلى أمراض القلب والأوعية الدموية والعمى.

باختصار

الأوعية الدموية غير الطبيعية والمختلة هي السمة المميزة للأورام الصلبة ، والتي تساهم بشكل مباشر في الخصائص الخبيثة للسرطان وكذلك منع العلاجات من الوصول إلى الخلايا السرطانية ومهاجمتها.

يسمح تطبيع الأوعية الورمية لعلاجات السرطان أن تخترق الكتلة وتعمل بشكل أكثر فعالية.

بشكل غير متوقع ، تعمل الأدوية المصممة أصلاً لتدمير الأوعية الدموية للورم على إصلاحها لبعض الوقت ، مما يفتح طريقًا جديدًا لعلاج السرطان وكذلك استعادة الأوعية الدموية غير الطبيعية في الأمراض الأخرى.

ملاحظة المحرر: تم نشر هذه القصة ، التي نُشرت في الأصل في عدد يناير 2008 من Scientific American ، في ضوء دراستين جديدتين تظهران أن مثبطات تكوين الأوعية ، التي تمت مناقشتها في هذه المقالة ، قد تجعل الأورام أكبر وليس أصغر حجمًا.

بينما كنت لا أزال طالبة دراسات عليا في عام 1974 ، أتيحت لي الفرصة لرؤية الأورام الخبيثة من منظور غير معتاد. كنت أعمل في المعهد الوطني للسرطان في مختبر الراحل بيترو إم غولينو ، الذي طور إعدادًا تجريبيًا مبتكرًا لدراسة بيولوجيا السرطان - كتلة الورم التي كانت متصلة بنظام الدورة الدموية للفأر عن طريق شريان واحد فقط و وريد واحد. بصفتي مهندسًا كيميائيًا ، قررت أن أغتنم هذه الفرصة لقياس مقدار الدواء المحقون في الحيوان الذي سيتدفق إلى الورم ويعود للخارج مرة أخرى. من المثير للدهشة أن معظم المادة المحقونة في الفئران لم تدخل الورم أبدًا. ومما زاد الطين بلة ، أن الكمية الصغيرة التي وصلت إلى الكتلة كانت موزعة بشكل غير متساو ، مع بعض المناطق لا تكاد تتراكم أي دواء على الإطلاق.

كان قلقي المباشر أنه حتى لو لم يتلق جزء صغير من الخلايا السرطانية في ورم بشري جرعة كافية من أي دواء مضاد للسرطان يتم استخدامه ، فإن هذه الخلايا يمكن أن تبقى على قيد الحياة مما يتسبب في نمو الورم مرة أخرى عاجلاً أم آجلاً. ربما انجذب المهندس بداخلي أيضًا إلى محاولة فهم مشكلة البنية التحتية الظاهرة داخل الأورام وحلها والتي شكلت عقبة رئيسية أمام تقديم علاجات السرطان.

على مدى العقود اللاحقة ، بحثت أنا وزملائي ما الذي يجعل الأوعية الدموية داخل الأورام غير طبيعية وكيف أن هذه الأوعية الدموية المضطربة لا تعيق علاجات السرطان التقليدية فحسب ، بل تساهم أيضًا بشكل مباشر في بعض الخصائص الخبيثة للسرطانات الصلبة. بناءً على هذه الأفكار ، طورنا طرقًا لتطبيع الأوعية الدموية للورم واختبرناها بنجاح على الفئران. في هذه العملية ، اكتشفنا أيضًا تناقضًا ظاهريًا - فئة من الأدوية المصممة لتدمير الأوعية الدموية للأورام تعمل في الواقع على إصلاحها ، مما يخلق فرصة سانحة لمهاجمة السرطان بشكل أكثر فعالية.

في السنوات الأخيرة تمكنا أخيرًا من بدء اختبار هذه الفكرة على مرضى السرطان ، وكانت الإثارة في مختبرنا ساحقة عندما رأينا أول دليل سريري على تقلص الأورام استجابة لتطبيع الأوعية الدموية ، تمامًا كما توقعنا. لا يزال هناك الكثير من العمل قبل أن نتمكن من إتقان هذا النهج العلاجي وقياس فائدته في المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من الأورام الخبيثة. ولكن ما تعلمناه بالفعل حول استعادة الأوعية الدموية يفتح الباب أيضًا لعلاج اضطرابات الأوعية الدموية الأخرى ، مثل الضمور البقعي ، وهو السبب الرئيسي للعمى في الولايات المتحدة.

طريق ملتوية

بدأت الرحلة التي أدت إلى نجاحاتنا الأخيرة بشكل جدي بعد بضع سنوات من إكمال دراسات الدكتوراه. عاقدة العزم على معرفة سبب عدم اختراق الأدوية للأورام بشكل موحد ، بدأت أنا وزملائي بمراقبة كل خطوة من العملية في القوارض. باستخدام مجموعة متنوعة من التقنيات ، لاحظنا تقدم الأدوية عندما دخلت الأوعية الدموية الدقيقة للورم ، وعبرت جدران الأوعية الدموية في الأنسجة المحيطة ، ودخلت في الخلايا السرطانية وخرجت في النهاية من الكتلة. بالتعاون مع طلابي والمتعاونين معي ، طورنا طرقًا لتتبع الجزيئات ، مثل الأكسجين ، داخل الأوعية الدموية والأنسجة. في النهاية يمكننا حتى مشاهدة الجينات تعمل وتتوقف داخل الخلايا.

في وقت مبكر كان من الواضح أن الأوعية الموجودة داخل الأورام لا تشبه إلى حد ما الأوعية الطبيعية. تتغذى الأنسجة السليمة بواسطة الأوعية المستقيمة التي تتفرع بشكل متوقع إلى الأوعية الدموية الدقيقة والأوعية الدقيقة الأصغر حجمًا ، مما يؤدي إلى إنشاء شبكة منتشرة لتوصيل الأكسجين والمغذيات إلى الخلايا. تميل الأورام ، التي تحفز نمو الأوعية الدموية الجديدة الخاصة بها ، إلى تكوين مجموعة متشابكة من الأوعية. ترتبط هذه بعضها ببعض بشكل عشوائي ، مع بعض الفروع كبيرة الحجم ، والعديد من الأوعية الدقيقة غير الناضجة الدخيلة ومناطق الورم التي تفتقر إلى الأوعية تمامًا.

على مدار سنوات عديدة ، تمكنا من تحديد العمليات التي تتحكم في حركة السوائل والأدوية والخلايا داخل هذه الأوعية الدموية الملتوية واكتسبنا نظرة ثاقبة على عواقب التشوهات. كانت الصورة التي ظهرت قاتمة: أول شيء أدركناه هو أن الأوعية الدموية للورم ليست فقط غير منظمة في مظهرها ولكنها منحرفة للغاية في كل جانب من جوانب هيكلها ووظيفتها. وجدنا أن الدم يتدفق بسرعة كبيرة في بعض الأوعية داخل الورم ، بينما يكون ثابتًا في البعض الآخر. في وعاء معين ، قد ينتقل الدم في اتجاه واحد لفترة ثم عكس الاتجاه. تخلق أنماط التدفق هذه بمفردها عقبة رئيسية أمام توصيل الدواء بشكل موحد. علاوة على ذلك ، فإن بعض أجزاء جدران الأوعية الدموية تتسرب بشكل مفرط وأخرى غير عادية مما يعني أن الأدوية والجزيئات الأخرى التي تمكنت من اختراق الأوعية الدموية سيتم توزيعها بشكل غير متساوٍ في أنسجة الورم المحيطة.

عندما بدأنا في التحقيق في أسباب هذه المسامية غير المنتظمة ، اكتشفنا أنه في بعض الأورام يمكن أن تكون المسام في جدران الأوعية الدموية كبيرة مثل ميكرون أو ميكرون ، وهو ما يزيد عن 100 ضعف حجم المسام في الأوعية السليمة. ونتيجة لذلك ، فإن هذه الأوعية غير قادرة على الحفاظ على تدرجات ضغط طبيعية عبر جدرانها. عادةً ما يكون ضغط السوائل داخل الأوعية الدموية السليمة أعلى بكثير منه في الأنسجة المحيطة. نظرًا لأن الأوعية الورمية مسامية جدًا ، فإن تسرب السائل يرفع الضغط الخارجي أو الخلالي حتى يساوي تقريبًا ذلك الموجود داخل الأوعية الدموية.

هذا التدرج غير الطبيعي في الضغط ليس مجرد عائق أمام قدرة الأدوية على الوصول إلى الخلايا السرطانية ؛ ينتج عن تراكم السائل الخلالي تورم في أنسجة الورم وحولها. في المرضى الذين يعانون من سرطان الدماغ ، حيث يكون تمدد الأنسجة محدودًا بالجمجمة ، يصبح هذا التورم مشكلة شديدة ، وغالبًا ما تهدد الحياة في حد ذاتها. في الأشخاص المصابين بأنواع أخرى من السرطان ، يمكن أن يتراكم السائل المنضح أيضًا في تجاويف الجسم. أينما حل ، فإن السائل الذي ينزف من الورم يحمل معه الخلايا السرطانية بالإضافة إلى العديد من البروتينات الناتجة عن الورم والتي تعزز نمو الدم والأوعية الليمفاوية الجديدة في الأنسجة الطبيعية المحيطة والعقد الليمفاوية - والتي يمكن أن تعمل بعد ذلك كقنوات للـ انتشار النقائل للخلايا السرطانية إلى أجزاء أخرى من الجسم.

بالإضافة إلى صعوبة توصيل الأدوية من خلال الأوعية الدموية الورمية الفوضوية وتراكم السوائل الخطير الناجم عن جدران الأوعية الدموية المتسربة ، فإن تشوهات الأوعية الورمية تخلق بيئة مكروية غير طبيعية داخل الورم أيضًا. نظرًا لأن العديد من مناطق الورم تفتقر إلى الأوعية الدموية والأوعية الموجودة غير قادرة على توصيل كمية كافية من الأكسجين إلى الأنسجة المحيطة ، تسود حالة عامة من نقص الأكسجة (انخفاض الأكسجين) وارتفاع الحموضة في الورم. نقص الأكسجين بدوره يجعل الخلايا السرطانية أكثر عدوانية وعرضة للورم الخبيث. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الخلايا المناعية في الجسم ، والتي قد تساعد في محاربة الورم ، تعوقها الحموضة ولا يمكنها العمل في حالة نقص الأكسجين. ولا يمكن للعلاجات الإشعاعية ومجموعة فرعية من أدوية العلاج الكيميائي التي تعتمد على العمليات الكيميائية التي تتطلب الأكسجين لقتل الخلايا السرطانية.

وهكذا ، فإن ما بدأ كتحقيق في الانحرافات التي تبدو بسيطة في تدفق الأدوية داخل الأورام كشفت أن التشوهات في الأوعية الدموية للورم تشكل عقبات أمام العلاج بطرق أكثر مما كنت أتخيله في البداية. في عام 1994 وصفت النتائج التي توصلنا إليها حتى تلك النقطة بعمق في هذه المجلة [انظر: "حواجز توصيل الأدوية في الأورام الصلبة" ، بقلم راكيش ك. جاين ؛ Scientific American ، يوليو 1994]. بحلول ذلك الوقت ، كانت هذه الملاحظات قد بدأت أيضًا في اقتراح أنا وزملائي في البحث أنه إذا عرفنا كيفية إصلاح بنية ووظيفة الأوعية الدموية المرتبطة بالورم ، فسيكون لدينا فرصة لتطبيع البيئة الدقيقة للورم وتحسين علاج السرطان في نهاية المطاف. لتحقيق مثل هذا الانعكاس ، كان علينا أولاً اكتساب فهم أفضل لما يجعل الأوعية الورمية غير طبيعية ويحافظ عليها على هذا النحو.

استعادة التوازن.

بدأنا في النظر إلى العوامل الجزيئية التي تدخل في تكوين الأوعية الدموية الطبيعية ، والمعروفة باسم تولد الأوعية ، بما في ذلك العامل الوحيد الأكثر فاعلية ، وهو عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). اكتشف عامل نفاذية الأوعية الدموية لأول مرة وأطلق عليه زميلي في جامعة هارفارد هارولد دفوراك ، VEGF يعزز بقاء وانتشار الخلايا البطانية ، التي تشكل البطانة الداخلية للأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يجعل الأوعية تتسرب - ومن هنا جاءت تسميتها الأصلية. ومع ذلك ، في الأنسجة الطبيعية ، يتم موازنة العمل الجماعي لـ VEGF والجزيئات الأخرى المحفزة للنمو مثلها من خلال إجراءات جزيئات التكوُّن الوعائي الطبيعي ، مثل الثرومبوسبوندين ، التي تمنع نمو الأوعية الدموية.

سواء كانت الأنسجة السليمة أو المريضة ، فإن الأنسجة التي تحتاج إلى أوعية دموية جديدة تزيد من إنتاجها من محفزات تكوين الأوعية أو تقلل من إنتاجها من المثبطات ، أو تقوم بكليهما ، مما يؤدي إلى قلب التوازن لصالح تكوين الأوعية. في العمليات الصحية مثل التئام الجروح ، يتم في النهاية إعادة التوازن بين عوامل النمو والعوامل المثبطة بمجرد إنشاء الأوعية الجديدة. ولكن في الأورام وعدد من الأمراض المزمنة الأخرى ، يستمر عدم التوازن - وتنمو الأوعية الدموية بشكل غير طبيعي بشكل متزايد.

نظرًا لوفرة VEGF في معظم الأورام الصلبة ، فقد اشتبهت في أن إيجاد طريقة للتخلص من VEGF الزائد أو التداخل مع إشارات النمو التي يولدها يمكن أن يعيد التوازن ويسبب عودة الأوعية الدموية للورم إلى حالتها الطبيعية. بدلاً من ذلك ، يمكن أن يكون لزيادة تركيز العوامل المثبطة لتكوين الأوعية الدموية نفس تأثير التطبيع على الأوعية الدموية. لقد افترضت أيضًا أن الأوعية المعالجة بأي من الطريقتين لن تظل طبيعية إلى الأبد - سيتم تدميرها إذا كانت المثبطات قوية بدرجة كافية أو ستصبح غير طبيعية مرة أخرى إذا طورت الأورام القدرة على صنع محفزات مختلفة ، مثل عامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (bFGF) ، والتي يمكن أن تحاكي العديد من تأثيرات VEGF. كانت الطريقة الوحيدة لمعرفة ذلك هي تجربة مثبطات تكوين الأوعية الدموية على الأورام ومعرفة ما حدث.

في عام 1995 ، كانت الأدوية القائمة على الأجسام المضادة والتي يمكن أن تحيد تأثيرات VEGF قيد التطوير بالفعل ، لذلك تمكنا من استخدامها لاختبار نهجنا على الفئران. ترتبط بعض الأجسام المضادة مباشرة بـ VEGF ، مما يعيق قدرتها على إرسال إشارة نمو إلى الخلايا البطانية عن طريق الارتباط بالمستقبلات الموجودة على سطح الخلية. ترتبط الأجسام المضادة الأخرى بمستقبلات VEGF نفسها ، مما يمنع عامل النمو من الاتصال. بشكل ملحوظ ، تسبب كلا الشكلين من تثبيط VEGF في تقليم بعض الأوعية الدموية غير الناضجة وغير الفعالة التي تتميز بها العديد من الأورام وحفز الأوعية المتبقية على إعادة تشكيل نفسها بحيث بدأت تشبه الأوعية الدموية الطبيعية. كانت تلك الأوعية الدموية الطبيعية أقل تسريبًا وأقل تمددًا وأقل تعرجًا. يمكننا أيضًا اكتشاف التحسينات الوظيفية في الأورام ، بما في ذلك انخفاض ضغط السائل الخلالي ، وزيادة الأوكسجين ، وتحسين اختراق الأدوية.

بقدر ما كنا متحمسين لهذه النتائج وحقيقة أنه تم إنتاجها لاحقًا في الحيوانات من قبل باحثين آخرين ، ما زلنا لا نستطيع معرفة ما إذا كانت الاستجابات نفسها ستحدث في مرضى السرطان. وكان العديد من الباحثين متشككين بشكل مفهوم في نهجنا. بحلول أواخر التسعينيات ، عندما اقترحت لأول مرة فكرة تطبيع الأوعية الورمية علنًا ، كان العلماء في الأوساط الأكاديمية والصناعية يعملون على صنع أدوية لتدمير الأوعية الدموية. استند سعيهم إلى الفرضية التي طرحها زميلي في جامعة هارفارد جوداه فولكمان في عام 1971 بأن نمو الورم يمكن أن يتوقف عن طريق تجويع الكتلة باستخدام الأدوية المضادة لتكوّن الأوعية [انظر: "سفن الموت أو الحياة" بقلم راكيش ك. جاين وبيتر كارميليت ؛ Scientific American ، ديسمبر 2001]. في الواقع ، عقار Avastin ، الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاستخدامه في علاج السرطان في عام 2004 ، هو جسم مضاد معادل لعامل VEGF تم تطويره في الأصل كعامل مضاد لتكوين الأوعية.

في الاختبارات المعملية والتجارب السريرية ، ثبت أن عقار Avastin يدمر الأوعية الدموية في أورام الحيوانات والبشر ، على الرغم من أنه عند استخدامه بمفرده لا يزيد من معدل البقاء على قيد الحياة لدى مرضى السرطان. ومع ذلك ، في تجربة سريرية محورية أدت إلى الموافقة عليها ، زاد Avastin من بقاء المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم المتقدم ولكن فقط عندما تم استخدامه جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي القياسي. بدت هذه النتيجة الإيجابية متناقضة تمامًا في ذلك الوقت لأنه ، من حيث المبدأ ، فإن الدواء الذي تم تصميمه ونشره لتدمير الأوعية الدموية يجب أن يقلل من فعالية العلاج الكيميائي ، الذي يتطلب أوعية دموية عاملة للوصول إلى الخلايا السرطانية. أظهرت بعض الدراسات المنشورة في الواقع أن العوامل المضادة لتكوّن الأوعية يمكن أن تعيق العلاج الإشعاعي والكيميائي. فكيف يمكن التوفيق بين هذه النتائج المتناقضة ظاهريًا؟

أتيحت لمجموعتنا الفرصة لمعرفة ذلك من خلال الفحص الدقيق لبنية ووظيفة الأوعية الدموية في أورام مرضى سرطان المستقيم الذين يتلقون علاجًا كيميائيًا وإشعاعيًا مشتركًا في تجربة إكلينيكية عام 2002 بدعم من المعهد الوطني للسرطان بقيادة كريستوفر ويليت ، الآن في المركز الطبي بجامعة ديوك. بسرعة كبيرة ، رأينا أن التغييرات التي طرأت على الأوعية الدموية للورم لدى هؤلاء المرضى لم تقتصر على تدمير الأوعية الدموية البسيط.

بعد أسبوعين من حقنة واحدة من عقار أفاستين ، انخفض تدفق الدم داخل الأورام بنسبة 30 إلى 50 في المائة في ستة مرضى متتاليين. تم أيضًا تقليل كثافة الأوعية الدقيقة والعدد الإجمالي للأوعية الدموية وضغط السائل الخلالي في الأورام. وزاد شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج يُعرف باسم موت الخلايا المبرمج ، وهو سمة من سمات نقص الأكسجين والمغذيات ، بين الخلايا السرطانية التي لم تعد قادرة على الوصول إلى الأوعية الدموية المشذبة.

ومع ذلك ، من المدهش أنه لم يكن هناك انخفاض متزامن في علامة الاستخدام الكلي للطاقة من قبل الورم ، وامتصاصه لتماثل الجلوكوز ، كما هو متوقع إذا تم تجويع الورم فقط. وبدلاً من ذلك ، بدا أن أوعية الورم المتبقية أصبحت أكثر كفاءة في دعم احتياجات الطاقة للخلايا السرطانية الباقية. علاوة على ذلك ، زاد معدل تكاثر الخلايا السرطانية في بعض الأورام ، مما يعكس وصولها إلى أوعية تعمل بشكل أفضل وبيئة نسيجية أكثر طبيعية. على الرغم من أن زيادة الانتشار غير مرغوب فيه عادةً عندما يتعلق الأمر بالخلايا السرطانية ، إلا أن هذه الحالة تجعلها أكثر حساسية لعقاقير العلاج الكيميائي ، التي تستهدف الخلايا المنقسمة عمومًا.

قدمت هذه النتائج معًا لمحة أولى عن كيفية عمل عقار مثل Avastin في المرضى ، وبالتالي كشفت عن سبب قدرته على تحسين نتائج العلاج الإشعاعي أو الكيميائي لبعض الوقت. نظرًا لأن الدواء يمنع تأثيرات VEGF ، يتم تقليم بعض الأوعية الدموية للورم على الفور ، لكن الأوعية المتبقية تصبح أقل شذوذًا. بالإضافة إلى تحسين البيئة المكروية للورم بشكل عام ، فإن تلك الأوعية الطبيعية تجعل الخلايا الباقية أكثر عرضة للعلاجات التي يمكنها الآن تقديمها بكفاءة أكبر. وبالتالي ، فإن استعادة الوظيفة الطبيعية للأوعية الورمية تخلق فترة يكون خلالها العلاج بمجموعة متنوعة من علاجات السرطان فعالة إلى أقصى حد.

نافذة الفرصة.

للاستفادة حقًا من هذه الرؤية الجديدة حول الطريقة التي يمكن أن يعمل بها العلاج المضاد لتكوُّن الأوعية مع الإشعاع أو العلاج الكيميائي ، سيحتاج اختصاصي الأورام إلى معرفة متى تبدأ أوعية الورم لدى المريض في التعافي ومدة بقائها على هذا النحو. عادت مجموعتي البحثية إلى التجريب على الفئران لتوصيف هذه الفترة التي جئنا لنطلق عليها "نافذة التطبيع". عالجنا أورام المخ في الحيوانات بجسم مضاد مصمم لحجب مستقبل VEGF الرئيسي الذي تستخدمه الخلايا البطانية ورأينا علامات تطبيع الأوعية تبدأ بعد يوم واحد. خلال نافذة التطبيع - التي استمرت حوالي خمسة إلى ستة أيام فقط - زادت أكسجة الورم وأنتج العلاج الإشعاعي أفضل نتيجة علاجية. أفادت فرق أخرى تعمل مع حيوانات المختبر في وقت لاحق عن ملاحظات مماثلة.

دعمت الأدلة الكافية هذا النموذج ، في الواقع ، أننا تمكنا من اختباره في تجربة إكلينيكية أخرى للمعهد الوطني للسرطان ، اكتملت منذ أكثر من عام بقليل. تضمنت التجربة بقيادة زملائي في مستشفى ماساتشوستس العام تريسي باتشلور وجريجوري سورنسن ، 30 مريضًا نمت أورامهم الدماغية ، والمعروفة باسم الورم الأرومي الدبقي ، على الرغم من الجراحة الشديدة والإشعاع والعلاج الكيميائي. كان متوسط ​​العمر المتوقع لهؤلاء المرضى أقل من ستة أشهر.

لقد تلقوا جرعة يومية عن طريق الفم من عقار ريسنتين ، وهو دواء تجريبي يثبط بقوة المستقبلات الخلوية الأولية الثلاثة لعامل النمو البطاني الوريدي. باستخدام تقنيات التصوير المتقدمة ، تمكنا من البحث عن التأثيرات في أورامهم ورؤيتها على الفور تقريبًا. تضمنت علامات تطبيع الأوعية الدموية انخفاض قطر الوعاء والتسرب ، والذي استمر لمدة 28 يومًا على الأقل ، مع استمرار بعض الخصائص الطبيعية طوال مدة الدراسة التي تبلغ أربعة أشهر. علاوة على ذلك ، كما كان متوقعًا في نموذجنا الأصلي ، كان التطبيع مصحوبًا بانخفاض سريع في التورم داخل الورم وحوله ، وهو تأثير استمر طالما أخذ المرضى الأخيرة. نظرًا لأن الآثار الجانبية لتثبيط VEGF يمكن أن تكون شديدة ، فقد طلب بعض المرضى استراحة من العلاج أثناء التجربة ، مما سمح لنا بملاحظة أن أوعية الورم أصبحت غير طبيعية مرة أخرى عندما تم التوقف عن تناول الأخيرة ، وأعيد تطبيعها عند استئناف الدواء.

كانت هذه النتائج هي الأولى التي حددت المدة التي يمكن أن تستمر فيها فترة تطبيع الأوعية الدموية لدى البشر وأدت إلى تجربة سريرية مستمرة أكبر بكثير تضم 300 مريض لتحديد الدور الذي يمكن أن يلعبه ريسنتين ، مع العلاج الكيميائي وبدونه ، في علاج ورم أرومي دبقي. ندرس أيضًا عددًا من الأدوية المضادة لتكوّن الأوعية مع العلاجات التقليدية في حالات الأورام المشخصة حديثًا والمتكررة في المزيد من أنواع السرطان.

في الوقت نفسه ، نحقق أيضًا في طرق لتوسيع نافذة التطبيع بحيث يمكن تمديد تحسينات البقاء من أشهر إلى سنوات. يجب أن تدرك أي استراتيجية محتملة لإصلاح الأوعية أن الحصار المفروض على VEGF وحده قد لا يكون دائمًا كافيًا لتحقيق التطبيع أو إدامته ، لأن الأورام يمكن أن تحل محل عوامل النمو الأخرى للالتفاف حول فقدان إشارات VEGF. مع نمو الأورام بشكل أكبر ، على سبيل المثال ، فإنها تميل إلى تكوين مجموعة متنوعة من الجزيئات المسببة لتولد الأوعية بالإضافة إلى VEGF ، لذلك قد تفقد أوعيتها تدريجيًا الاستجابة لعلاج مثل Avastin.

في مرضى سرطان المستقيم ، على سبيل المثال ، اكتشفت مجموعتنا أن مستويات الدم من VEGF و PlGF (عامل نمو المشيمة) ، وهو جزيء مرتبط به ، قد زاد بالفعل بعد مسح VEGF مع Avastin ، مما يشير إلى أن الورم أو الأنسجة الأخرى بدأت في تصنيع المزيد من تلك العوامل في الاستجابة. وفي مرضى الورم الأرومي الدبقي المتكرر ، ارتفعت مستويات الجزيئات المسببة لتولد الأوعية الدموية في الدم مع هروب الأورام من علاج الأخيرة.

يوضح هذا التنويع في إشارات التقدم في النمو أن التحدي الذي يواجهه أخصائي الأورام سيكون في صياغة مزيج من العوامل المصممة خصيصًا للملف الجزيئي للأورام الأولية والنقيلة لكل مريض وللتغيرات في تلك الملفات الشخصية التي من المحتمل أن تحدث بمرور الوقت. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن الأدوات المتاحة لتعزيز تطبيع الأوعية الدموية لا تقتصر على الأدوية التي تستهدف VEGF أو عوامل النمو الأخرى بشكل مباشر. لقد أظهرنا في الفئران ، على سبيل المثال ، أن عقار Herceptin - وهو جسم مضاد يستهدف بروتينًا على سطح خلية الورم يسمى HER2 ويعطى لحوالي ربع النساء المصابات بسرطان الثدي - يمكن أن يقلد الاستجابات التي ينتجها مزيج مضاد لتكوّن الأوعية الدموية. تطبيع الأوعية الورمية. يقلل Herceptin بشكل غير مباشر من التصنيع الخلوي للعديد من الجزيئات المسببة لتولد الأوعية مع زيادة إنتاج الخلايا للثرومبوسبوندين المضاد لتولد الأوعية.

بالإضافة إلى تحديد الأدوية الجديدة والحالية التي يمكن أن تعزز تطبيع الأوعية الدموية ، سيكون من المهم إيجاد طرق طفيفة التوغل وبأسعار معقولة للأطباء لمراقبة عملية التطبيع ، لاستغلالها بشكل أفضل عند تقديم العلاج. لتحقيق هذه الغاية ، عملت أنا وزملائي على تحديد ما يسمى بالعلامات الحيوية: علامات يمكن التعرف عليها بسهولة تعكس ما يحدث داخل الورم ، وبالتالي تكشف عن بداية نافذة التطبيع ومدتها في المرضى الأفراد. قد تشمل هذه الواسمات ، على سبيل المثال ، بروتينات في مجرى الدم أو في البول ترتفع أو تنخفض مستوياتها خلال هذه الفترة الزمنية.

لا ينبغي أن يشير اكتشاف أن الأدوية المضادة لتكوُّن الأوعية الدموية يمكن أن تطبيع الأوعية الدموية إلى أن الغرض الأصلي الذي تم تطويرها من أجله لم يعد صالحًا. إذا كان الدواء قويًا ومحددًا بدرجة كافية لتدمير ما يكفي من الأوعية الدموية الورمية لتجويع الورم بأكمله وإنقاذ حياة المريض ، فستكون هذه نتيجة سعيدة للجميع. لكن القدرة على استخدام هذه الأدوية لإصلاح الأوعية الدموية تجعلها أيضًا أدوات قيمة لمهاجمة الأورام بأكثر من طريقة. على المدى الطويل ، يمكن أن يفيد هذا البحث أيضًا ملايين الأشخاص حول العالم الذين يعانون من أمراض أخرى ناجمة عن الأوعية الدموية غير الطبيعية ، مثل الضمور البقعي المرتبط بالعمر وتصلب الشرايين.

منذ أكثر من 30 عامًا ، عندما شرعت في فهم الأوعية الدموية المتعرجة والمختلة للأورام ، لم أتخيل أبدًا إلى أين سيقود هذا الطريق. كما لم أستطع أن أتخيل يومًا يستطيع فيه مريض يعاني من مرض في الأوعية الدموية غير الطبيعية أن يدخل العيادة ، ويقاس مؤشرات حيوية مختلفة ، ثم يتلقى نظامًا مخصصًا من عقاقير التطبيع لإصلاح تلك الأوعية. لكن ذلك اليوم يبدو أقرب من أي وقت مضى.

شعبية حسب الموضوع