أول دواء لموافقة إدارة الأغذية والعقاقير العدوانية MS Nets

يقول الباحثون إن الدواء يعد تحسنًا كبيرًا مقارنة بالعلاجات الأخرى.

قبل أربعين عامًا ، كان أحد المرضى الأوائل للدكتور ستيفن هاوزر خريجًا شابًا من كلية الحقوق بجامعة هارفارد ومساعد البيت الأبيض مصابًا بحالة من التصلب المتعدد التي انطلقت مثل حريق الفرشاة في دماغها. سرعان ما فقدت قدرتها على الكلام والبلع والتنفس. تزوجت على كرسي متحرك في غرفتها بالمستشفى ، ومقيدة بأنابيب التنفس والتغذية وارتدت ثوب زفافها.

يتذكر هاوزر ، مدير معهد وايل لعلوم الأعصاب في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو: "لم يكن لدينا ما نعالجها به". لقد كانت لحظة عصيبة بالنسبة للطبيب الشاب ، ثم في بداية تدريبه على طب الأعصاب ، قرر تكريس حياته المهنية لأبحاث مرض التصلب العصبي المتعدد.

في ليلة الثلاثاء - بعد عقود من البدايات الخاطئة ، والنضال من أجل إقناع الزملاء غير المصدقين ، والمسار المتعرج عبر متاهة اكتشاف الأدوية - أعلنت شركة الأدوية السويسرية Roche Holding AG أن إدارة الغذاء والدواء قد وافقت على دواءها الجديد لمرض التصلب العصبي المتعدد بناءً على بحث هاوسر. يقول الباحثون إن الدواء يعد تحسنًا كبيرًا مقارنة بالعلاجات الأخرى للمرض الموهن ، الذي يصيب أكثر من 400 ألف أمريكي ، ووفقًا لبعض التقديرات ، هناك أكثر من مليوني مريض في جميع أنحاء العالم.

قال هاوزر عن القرار: "إنه أمر مجزي بشكل لا يصدق". "هذه مشكلة كبيرة للأشخاص المصابين بمرض التصلب العصبي المتعدد.".

الدواء ، المسمى ocrelizumab ، يتخذ نهجًا مختلفًا عن أكثر من عشرة أدوية أخرى في السوق. إنه يمنع بعض خلايا الجهاز المناعي التي تسمى الخلايا البائية التي اكتشف مختبر هاوزر أنها تلعب دورًا مهمًا في المرض. تستهدف الأدوية الأخرى الخلايا التائية في الجهاز المناعي ، والتي يُعتقد منذ فترة طويلة أنها السبب الرئيسي في الإصابة بالتصلب المتعدد.

قال الدكتور هارولد إل وينر ، مدير مركز الشركاء في مرض التصلب العصبي المتعدد في بريجهام ومستشفى النساء في بوسطن ، والذي لم يشارك في الأبحاث المتعلقة بالعقار: "هذا تقدم علاجي كبير". "ويفتح مجالًا جديدًا تمامًا من التفاهم حول مرض التصلب العصبي المتعدد."

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار ocrelizumab لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد الأولي التقدمي ، مما يجعله أول دواء تمت الموافقة عليه على الإطلاق لأكثر أنواع المرض عدوانية. يتسم بتدهور تدريجي في الأعراض العصبية ، خاصة صعوبة المشي وفي بعض المرضى شلل تحت الخصر ، ويمثل ما بين 10 في المائة و 15 في المائة من حالات التصلب العصبي المتعدد.

استند القرار إلى حد كبير على نتائج تجربة سريرية برعاية شركة روش 732 مريضًا ، والتي أظهرت أن المرضى الذين يتقدمون في المرحلة الأولية على الدواء كانوا أقل عرضة بنسبة 25 في المائة لتفاقم إعاقتهم.

قال بروس بيبو ، نائب الرئيس التنفيذي للأبحاث في الجمعية الوطنية لمرض التصلب العصبي المتعدد ، في حين أن الفائدة السريرية كانت "متواضعة" ، إلا أن وصول العلاج إلى السوق "ضخم. "ليس لدينا ما نقدمه للأشخاص المصابين بالتصلب المتعدد الأولي المتقدم".

كما قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بتصفية الدواء من الشكل الأكثر شيوعًا للانتكاس والانتكاس للمرض ، والذي يتميز بهجمات التهابية تؤدي إلى ظهور أعراض مبكرة مثل مشاكل الرؤية ، والوخز في القدمين ، والضعف ، والتفكير المشوش.

في سوق منتفخ بالفعل بأدوية باهظة الثمن لهذا النوع من مرض التصلب العصبي المتعدد ، حددت شركة روش سعرًا سنويًا لأي حسومات. ارتفعت الأسعار بشكل عام منذ ذلك الحين.

أقر روش بوجود مخاوف بشأن تسعير الأدوية في الكشف عن المبلغ ، قائلاً إن الجمعية الوطنية لمرض التصلب العصبي المتعدد أشارت مؤخرًا إلى أن أدوية التصلب المتعدد تكلف أربعة أضعاف ما كانت تكلفته قبل 12 عامًا. قالت شركة Roche إن سعرها في القائمة أقل بنسبة 25 في المائة من عقار Rebif ، وقد تفوق عقار ocrelizumab في دراستين من الدراسات الرئيسية التي أدت إلى الموافقة. يسرد Rebif أي ذكر ، مضيفًا أن "الصناعة تحتاج إلى البدء في عكس" اتجاهات التسعير.

وقالت روش إن العقار ، الذي ستسوقه تحت الاسم التجاري Ocrevus ، سيكون متاحًا للمرضى الأمريكيين في غضون أسبوعين.

يعد مرض التصلب العصبي المتعدد أحد أمراض المناعة الذاتية ، ويحدث عندما ينحرف جهاز المناعة ويهاجم أنسجة الجسم السليمة. ما يثير الجهاز المناعي في حالة مرض التصلب العصبي المتعدد هو لغز ، ولكن بالنسبة لمعظم المرضى ، فإنه ينتج عنه هجوم التهابي على أغلفة المايلين التي تحمي الأعصاب وتنتقل الإشارات من الدماغ إلى أجزاء أخرى من الجسم.

اقرأ المزيد: دواء جديد للشكل الحاد من مرض التصلب العصبي المتعدد يولد بصيص أمل - ويخفف من التوقعات.

يصيب المرض عادةً الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 40 عامًا وهو أكثر شيوعًا عند النساء. تحسنت الأدوية واستراتيجيات العلاج بشكل كبير منذ لقاء هاوزر مع مريضه المبكر في مستشفى ماساتشوستس العام ، ولكن هناك حاجة إلى أساليب جديدة.

قال هاوزر: "إنه أكثر أمراض الأعصاب شيوعًا بين الشباب". في حين أن العديد من المرضى يبلي بلاءً حسناً لعقود من الزمن ، "أكثر من نصف مرضانا بعد مرور 10 سنوات أسوأ على الرغم من العلاج".

العثور على مذنب جديد

عندما بدأ هاوزر سعيه للحصول على علاجات أفضل لمرض التصلب العصبي المتعدد في أواخر السبعينيات ، كان الاعتقاد السائد هو أن الخلايا التائية هي الجاني الوحيد وراء مرض التصلب العصبي المتعدد. هذا من شأنه أن يكون خطأ.

تعد الخلايا التائية ، وكذلك الخلايا البائية ، من المكونات الرئيسية للترسانة التي يستخدمها الجهاز المناعي لاكتشاف ومطاردة وقتل الفيروسات والبكتيريا وغيرها من الغزاة "الأجانب" الذين يؤذون الجسم.

نما التركيز على الخلايا التائية جزئيًا من استخدام الباحثين لفترات طويلة لنموذج الفئران المصاب بحالة تحركها الخلايا التائية تسمى التهاب الدماغ التحسسي التجريبي ، أو EAE ، لدراسة وتطوير عقاقير لهذا المرض.

مثل التصلب المتعدد ، يتميز EAE بالتهاب في الدماغ والحبل الشوكي ، ولكن هناك ، تنتهي أوجه التشابه. أخبره معلم هاوزر ، طبيب الأعصاب الراحل في جامعة هارفارد ، الدكتور ريموند آدامز ، أنه لا يوجد تشابه كبير بين الحالتين.

قال هاوزر: "في الحقيقة لا يبدو مثل مرض التصلب العصبي المتعدد على الإطلاق". لذلك كانت مهمته الأولى هي تطوير نموذج حيواني جديد للمرض.

استغرق الأمر عقدًا من الزمان ، ولكن في النهاية توصل هو ومختبره إلى قرد بحجم خنزير غينيا يسمى قرد القرد ، والذي كان قادرًا على تطوير مرض التصلب العصبي المتعدد الذي يشبه النسخة البشرية تمامًا.

قال هاوزر: "الكثير من إخفاقاتنا في تطوير الأدوية تتعلق بالنماذج ما قبل السريرية التي لا تلخص المرض البشري".

بعد ذلك ، في سلسلة من التجارب ، حاولوا تحفيز المرض عن طريق نقل الخلايا التائية المستهدفة للمايلين إلى الحيوانات. لم تنجح. بعد ذلك ، جربوا بعض الأجسام المضادة التي تنتجها الخلايا البائية. هذا لم ينجح. أخيرًا ، استخدموا كل من الخلايا التائية والأجسام المضادة للخلايا البائية معًا.

قال هاوزر: "بنغو". طورت الحيوانات مرض التصلب العصبي المتعدد.

أظهرت التجارب أن مرض التصلب العصبي المتعدد لا تغذيه الخلايا التائية فقط ، وقد حدد مختبر هاوزر الخلايا البائية والأجسام المضادة المرتبطة بها كأهداف دوائية جديدة واعدة. لكن المؤسسة العلمية لم تكن مستعدة لتبني هذه الفكرة الجديدة.

آمل أن أرى نفحة صغيرة من التأثير

في البداية ، بدا أن توقيت هاوزر كان مصادفة. في عام 1997 ، عندما كان بحث مجموعته يجتمع معًا ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول علاج موجه ضد الخلايا البائية. لقد كان جسمًا مضادًا وراثيًا يسمى ريتوكسيماب ، من Genentech وشريكتها Idec Pharmaceuticals Corp.

كان الدواء مخصصًا لمرض ليمفوما اللاهودجكين ، لكن الموافقة عليه تعني أن العلاج الجاهز متاح لاختبار فرضية الخلايا البائية لدى مرضى التصلب المتعدد.

اقرأ المزيد: "الخوف من المستقبل": الأب وابنته يحاربان أشكالًا مختلفة من مرض التصلب العصبي المتعدد.

مسلحين بمقالات صحفية تصف أبحاثهم ، تقدم هاوزر وباحثون آخرون للحصول على منحة من المعاهد الوطنية للصحة لإجراء دراسة تجريبية عن ريتوكسيماب على البشر.

قالت المعاهد الوطنية للصحة لا. قال هاوزر إن الفكرة كانت "غير قابلة للتصديق بيولوجيًا". وأضاف أن المعاهد الوطنية للصحة عرضت تمويل الدراسة إذا استهدفت الخلايا التائية ، لكنها رفضت.

قال هاوزر: "بمجرد أن نتوصل إلى فكرة في الطب ، نحول هذه الفكرة ببطء شديد أحيانًا".

في عام 2001 ، طلب من شركة Genentech تمويل الدراسة. في البداية ، واجه مقاومة هناك أيضًا ، على حد قوله. قام فريق من الخبراء الخارجيين الذين جمعتهم الشركة لتقييم الاقتراح بتقييم فرص نجاحه بأقل من 15 بالمائة.

لكن بعض كبار المطلعين جاءوا لدعم الفكرة ، وفي عام 2003 ، بعد 18 شهرًا من المناقشات ، وافقت Genentech على تجربة.

بمجرد صدور القرار ، جاءت الأخبار من الساحل الشرقي مفادها أن Biogen ، اللاعب المهيمن في المخدرات لمرض التصلب العصبي المتعدد ، وافق على الاندماج مع Idec ، وحصل على حقوق Idec في ريتوكسيماب في هذه العملية. قال هاوزر إن العمل على التفاصيل مع شريك جديد قد أخر بدء الدراسة.

كانت العقبة التالية هي إدارة الغذاء والدواء ، التي كان عليها أيضًا الموافقة على التجربة. اقترح هاوزر وزملاؤه تجربة مضبوطة بالغفل لمدة عام واحد مع دفعتين من ريتوكسيماب بفاصل ستة أشهر. سيقومون بقياس تأثير العلاج على تكوين آفات جديدة من مرض التصلب العصبي المتعدد في الدماغ كما هو محدد بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي بعد عام. لقد اعتقدوا أن العلاج سيكون له تأثير تدريجي على الالتهاب وأنهم سيحتاجون إلى عام على الأقل لمعرفة ما إذا كان الدواء يعمل أم لا.

لكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قالت إنه لن يكون من الأخلاقي إبقاء المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد الانتكاس النشط على العلاج الوهمي لمدة عام. وبدلاً من ذلك ، سمحت الوكالة بجرعة واحدة فقط من العقار. سيتعين على الباحثين قياس فعاليته بعد 24 أسبوعًا فقط. خفت آمالهم في النجاح.

قال هاوزر: "كنا نأمل أن نرى تأثيرًا طفيفًا يؤدي إلى تجارب إكلينيكية أخرى".

ضمت الدراسة 104 مريضا ، 69 منهم عولجوا باستخدام ريتوكسيماب. جاءت لحظة الحقيقة فيما قال هاوزر إنه كان ظهر يوم جمعة هش في أواخر سبتمبر 2006 عندما قام الباحثون "بإلغاء تعمية" البيانات. ما رأوه أذهلهم.

تم تقليل تكوين آفات دماغية جديدة في مرضى ريتوكسيماب بنسبة 91 في المائة مقارنة مع أولئك الذين تناولوا الدواء الوهمي. قال هاوزر إن حجم التأثير كان "غير مسبوق" في مرض التصلب العصبي المتعدد. وأظهرت الدراسة ليس فقط أن الخلايا البائية تلعب دورًا حاسمًا في المرض ، ولكن عندما استنفد الدواء الخلايا البائية ، توقف التهاب الدماغ على الفور تقريبًا.

سعيد هاوزر: "لقد كانت إحدى البطولات الأربع الكبرى على أرضه".

سيستغرق الأمر تجربة أكبر من المرحلة الثالثة للفوز بموافقة إدارة الغذاء والدواء ، لكنه اعتقد أن ريتوكسيماب سيكون متاحًا لمرضى التصلب المتعدد في غضون أربع سنوات - بحلول عام 2010 تقريبًا.

اقرأ المزيد: الادعاء الجريء باكتشاف جينات التصلب المتعدد يتعرض لهجوم شديد.

جينينتيك "لديها جزيء أفضل"

جينينتيك لديها أفكار أخرى. كان ريتوكسيماب دواءً قديمًا ولديه مشاكل تتعلق بالسلامة.

قال الدكتور بيتر تشين ، المدير الطبي الجماعي لعلم الأعصاب في Genentech ، عن نتائج الدراسة التجريبية: "لقد أدركنا أن هذا كان اكتشافًا مهمًا للغاية في مرض التصلب العصبي المتعدد". "لقد قدمت أول دليل سريري على أن الخلايا البائية كانت مهمة حقًا في المرض".

ولكن "كان لدينا جزيء أفضل كان أكثر ملاءمة لمرض التصلب العصبي المتعدد.".

كان هذا الجزيء ocrelizumab.

كان لها ميزة رئيسية على ريتوكسيماب ، والتي ، مثلها مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الأخرى التي تم تطويرها خلال الأيام الأولى للتكنولوجيا ، تتكون من جزء من بروتين بشري وجزء من بروتين فأر. بمرور الوقت ، يطور بعض المرضى استجابات مناعية لمكون الفئران ، مما يؤدي إلى آثار جانبية إشكالية أو تقويض فوائد الدواء.

على النقيض من ذلك ، فإن عقار أوكريليزوماب ، مثل معظم الأدوية الحديثة المعدلة وراثيًا ، متوافق تمامًا مع البشر ويقل احتمال أن يؤدي إلى استجابة مناعية لدى المرضى.

قال هاوزر إن هذه كانت من بين الأسباب التي دفعت شركة Genentech إلى وضع رهانها على MS على الوكيل الجديد.

ووافق على أن عقار أوكريليزوماب من المرجح أن يثبت أنه دواء أفضل - لكل من جينينتيك ومرضى التصلب المتعدد. لكنه يعتقد أن ذلك سيزيد من تأخير الحصول على العلاج بالخلايا البائية للمرضى.

ثم في عام 2009 ، ظهر تهديد آخر. تحركت شركة Roche ، التي كانت تمتلك حصة أغلبية في شركة Genentech منذ فترة طويلة ، لتستحوذ على بقية الشركة. كان هاوزر قلقًا من أنه في إعادة تحديد الأولويات الحتمية ، قد يتم التخلي عن أوكرليزوماب.

ولكن بعد إغلاق عملية الاستحواذ ، سرعان ما أعلنت شركة Roche أن برنامج MS سوف يمضي قدمًا. تم إطلاق دراسات المرحلة الثالثة التي أدت إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء في عام 2011.

ونشرت مجلة نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين في ديسمبر / كانون الأول النتائج ، التي كانت للدراسات التي أجريت على مرضى الانتكاس بمثابة تكرار شبه متماثل لنتائج ريتوكسيماب "غراند سلام" لعام 2006.

أظهرت الدراستان الممولتان من شركة Roche والتي تضمنت ما مجموعه 656 1 مريضًا يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد الانتكاس أن الدواء يخفض معدلات الانتكاس السنوية لهؤلاء المرضى إلى النصف تقريبًا مقارنة بالعلاج الشائع الاستخدام المسمى Rebif تم تقليل تكوين آفات جديدة في الدماغ والحبل الشوكي - العلامة الرئيسية للالتهاب - بأكثر من 94 في المائة مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بريبيف. ليس من الواضح سبب انخفاض معدلات الانتكاس.

قال هاوزر ، الذي قاد الدراستين: "لم نحصل أبدًا على علاج ناجح جدًا ضد الآفات الجديدة". إنه في الأساس "يوقف مرض التصلب العصبي المتعدد في مساراته".

قال هاوزر إن روش سدد له نفقات السفر المتعلقة بالمحاكمات ، لكنه لا يقبل الأتعاب أو أي تعويض آخر من الشركات التي لديها أدوية MS في السوق أو قيد التطوير. على مر السنين ، دعمت المعاهد الوطنية للصحة والجمعية الوطنية لمرض التصلب العصبي المتعدد والمؤسسات المختلفة والهدايا الخيرية البحث في مختبره.

قال خبراء MS إن سعر ocrelizumab وقرارات التغطية التأمينية واستعداد الأطباء والمرضى لتجربة دواء ببيانات سلامة محدودة على المدى الطويل ستؤثر على سرعة اعتماد الدواء في سوق شديدة التنافسية.

رفعت عقاقير أخرى فعالة من مرض التصلب العصبي المتعدد ، بما في ذلك Biogen’s Tysabri من كامبريدج ، ماساتشوستس ، علمًا تحذيريًا ضد التبني المبكر. Tysabri ، على سبيل المثال ، فعال بشكل خاص ، ولكن في حالات نادرة يمكن أن يؤدي إلى اضطراب دماغي قاتل يسمى اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي ، أو PML. وقد دفع هذا بعض الأطباء إلى الانتظار حتى وقت لاحق في سياق مرض المريض قبل وصف بعض العلاجات.

لم تظهر PML في دراسات ocrelizumab ، لكن الباحثين يقولون إن المتابعة الأطول ضرورية لفهم فعالية الدواء وسلامته على المدى الطويل بشكل أفضل.

كانت الآثار الجانبية للدواء بشكل عام خفيفة أو مشابهة للعوامل المقارنة ، لكن الدراسات أثارت احتمال ارتفاع طفيف في خطر الإصابة بالسرطان على الدواء ، وهو قلق من المؤكد أن الأطباء سيراقبونه مع تزايد استخدام الدواء.

قال بريغهام وومنز وينر: "في أي وقت يظهر دواء جديد ، فأنت تريد الحصول على بعض الخبرة معه". "ولكن بمرور الوقت يمكن قبول [ocrelizumab] واستخدامه في كثير من المرضى."

إذا كانت النتائج الأولية للفعالية والأمان تصطدم بمرض الانتكاس والانتكاسة بعد متابعة أطول وتم استخدام الدواء مبكرًا في مرض المريض ، يعتقد هاوسر أن مرضى التصلب المتعدد الذين تم تشخيصهم حديثًا سيكونون قادرين على "التطلع إلى حياة كاملة دون إعاقة كبيرة. ".

يقدم ocrelizumab فائدة بنسبة 25 في المائة فقط للمرضى الذين يعانون من مرض تقدمي أولي يشير إلى بيولوجيا مختلفة تدفع هذا النوع من مرض التصلب العصبي المتعدد. إنه مجرد مثال واحد على العمل الذي ينتظرنا.

بالنسبة لهؤلاء المرضى ، قال هاوزر ، "أقدامنا في الباب ، لكننا لم نصل إليها بعد".

يطرح التحقق من صحة دور الخلية البائية في مرض التصلب العصبي المتعدد سؤالًا مثيرًا للفضول للباحثين عن مرض التصلب العصبي المتعدد. وقال هاوزر إن الحقيقة هي أن معظم خلايا الجهاز المناعي الموجودة في آفات مرض التصلب العصبي المتعدد هي خلايا تي. إذن ماذا تفعل الخلايا البائية ؟.

يشك هاوزر في أنهم "ينظمون" العملية التي تقوم بها الخلايا التائية بإلحاق الضرر بها. وأضاف أن العديد من عقاقير التصلب العصبي المتعدد الأخرى ، بينما يُنظر إليها على أنها تستهدف الخلايا التائية ، تتداخل أيضًا مع الخلايا البائية.

وقال: "أدى نجاح Ocrelizumab إلى إعادة التفكير في كيفية عمل علاجات التصلب المتعدد الأخرى".

أعيد نشرها بإذن من STAT. ظهر هذا المقال في الأصل في 28 مارس 2017.